മൊൾനുപിരാവിർ: കൊവിഡ്-19 ചികിത്സയ്‌ക്കായി ഒരു ഗെയിം മാറ്റുന്ന വാക്കാലുള്ള ഗുളിക

മോൾനുപിരാവിർ, ഫേസ് 1, ഫേസ് 2 ട്രയലുകളിൽ മികച്ച ഓറൽ ബയോ ലഭ്യതയും വാഗ്ദാന ഫലങ്ങളും പ്രകടമാക്കിയ സൈറ്റിഡിൻ എന്ന ന്യൂക്ലിയോസൈഡ് അനലോഗ് എന്ന മരുന്നിന്, മനുഷ്യരിൽ SARS-CoV2 നെതിരായ ആന്റി-വൈറൽ ഏജന്റായി പ്രവർത്തിക്കുന്ന ഒരു മാജിക് ബുള്ളറ്റാണെന്ന് തെളിയിക്കാനാകും. നിലവിലുള്ള കുത്തിവയ്പ്പ് ആൻറി-വൈറൽ മരുന്നുകൾക്കൊപ്പം മോൾനുപിരാവിറിന്റെ പ്രധാന ഗുണങ്ങൾ, ഇത് വാമൊഴിയായി എടുക്കാം, ഫെററ്റുകളിലെ പ്രാഥമിക പഠനങ്ങളിൽ SARS-CoV2 വൈറസിനെ 24 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ ഇല്ലാതാക്കാൻ കഴിയുമെന്നതാണ്..

COVID-19 പാൻഡെമിക് ലോകമെമ്പാടും വഞ്ചനാപരവും പ്രവചനാതീതവുമാണെന്ന് തെളിയിക്കുന്നു. യുണൈറ്റഡ് കിംഗ്ഡം പോലുള്ള രാജ്യങ്ങൾ സാവധാനം വീണ്ടും തുറക്കുകയും ലോക്ക്ഡൗണിന് ഇളവ് നൽകുകയും ചെയ്യുമ്പോൾ, തൊട്ടടുത്തുള്ള ഫ്രാൻസ് മൂന്നാം തരംഗത്തെ അഭിമുഖീകരിക്കുന്നു, കൂടാതെ ഇന്ത്യ പോലുള്ള രാജ്യങ്ങൾ മുൻകാലങ്ങളിൽ എല്ലാ തയ്യാറെടുപ്പുകളും ശേഷി വർദ്ധനയും നടത്തിയിട്ടും നിലവിൽ പകർച്ചവ്യാധിയുടെ ഏറ്റവും മോശമായ ഘട്ടത്തെ അഭിമുഖീകരിക്കുന്നു. ഒരു വര്ഷം. ഡെക്‌സാമെത്തസോൺ, ഫാവിപ്രാവിർ, റെംഡെസിവിർ തുടങ്ങിയ ആൻറി-വൈറൽ മരുന്നുകളുടെ ഉപയോഗം പോലെയുള്ള നിരവധി ചികിത്സാ ഇടപെടലുകൾ കോവിഡ്-19 നെതിരെ പരീക്ഷിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, വികസിപ്പിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന 239 ആന്റി-വൈറൽ സംയുക്തങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് ഫലപ്രദമായ ചികിത്സയ്ക്കായി അന്വേഷണം തുടരുകയാണ്. വൈറൽ ജീവിത ചക്രത്തിന്റെ വിവിധ ഘട്ടങ്ങൾ ലക്ഷ്യമിടുന്നു¹. കൂടാതെ, ആതിഥേയ കോശവുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനെ തടസ്സപ്പെടുത്തി കോശങ്ങളിലേക്കുള്ള വൈറൽ പ്രവേശനം തടയാൻ മറ്റ് മാർഗങ്ങൾ പരീക്ഷിച്ചുവരുന്നു. ഒന്നുകിൽ വൈറൽ സ്പൈക്ക് പ്രോട്ടീനുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകൾ വികസിപ്പിച്ചെടുക്കുന്നതിലൂടെയാണ് ഇത് ചെയ്യുന്നത് ACE 2 റിസപ്റ്റർ ഹോസ്റ്റ് സെല്ലിൽ അല്ലെങ്കിൽ വികസിപ്പിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന എസിഇ 2 റിസപ്റ്റർ ഡികോയിസ് വൈറസിന്റെ സ്പൈക്ക് പ്രോട്ടീനുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ഹോസ്റ്റിലേക്കുള്ള പ്രവേശനത്തെ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു.  

വൈറസ് ആതിഥേയ കോശത്തിൽ പ്രവേശിച്ച് സെല്ലുലാർ മെഷിനറി ഏറ്റെടുക്കുകയും സ്വന്തം പ്രോട്ടീനുകൾ നിർമ്മിക്കാൻ തുടങ്ങുകയും ചെയ്തുകഴിഞ്ഞാൽ അവ ജീനോം റെപ്ലിക്കേഷനും ഒടുവിൽ കൂടുതൽ വൈറസ് കണികകൾ ഉണ്ടാക്കാനും തുടങ്ങി. നിരവധി പ്രോട്ടീനുകളിൽ, പ്രധാന പ്രോട്ടീൻ ലക്ഷ്യം RNA-ആശ്രിതമാണ് ആർഎൻഎ പോളിമറകൾe (RdRp) അത് RNA പകർത്തുന്നു. ആർ‌ഡി‌ആർ‌പിയെ വൈറൽ ആർ‌എൻ‌എയിൽ ഉൾപ്പെടുത്തുന്നതിന് ശാസ്ത്രജ്ഞർ നിരവധി ന്യൂക്ലിയോസൈഡ്, ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് അനലോഗുകൾ ഉപയോഗിച്ചു, ഇത് ഒടുവിൽ ആർ‌ഡി‌ആർ‌പിയെ തടസ്സപ്പെടുത്തുകയും വൈറൽ റെപ്ലിക്കേഷൻ നിർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. Favipiravir, triazavirin എന്നിങ്ങനെയുള്ള അനലോഗ് അനലോഗുകൾ ഉപയോഗിച്ചിട്ടുണ്ട്, ഇവ രണ്ടും ആദ്യം ഫ്ലൂ വൈറസുകളെ പ്രതിരോധിക്കാൻ രൂപകൽപ്പന ചെയ്തതാണ്; റെസ്പിറേറ്ററി സിൻസിറ്റിയൽ വൈറസിനും ഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് സിക്കും ഉപയോഗിക്കുന്ന റിബാവിറിൻ; ഗാലിഡെസിവിർ, എബോള, സിക്ക, മഞ്ഞപ്പനി വൈറസുകളുടെ തനിപ്പകർപ്പ് തടയുന്നതിന്; കൂടാതെ റെംഡെസിവിർ, യഥാർത്ഥത്തിൽ എബോള വൈറസിനെതിരെ ഉപയോഗിച്ചിരുന്നു. 

അണുബാധയുണ്ടാകുമ്പോൾ രോഗത്തിന്റെ കാഠിന്യം കുറയ്‌ക്കുന്നതിന് വാക്‌സിനേഷൻ ചില പ്രതീക്ഷകൾ നൽകുന്നുണ്ടെങ്കിലും, അത് ഇപ്പോഴും അണുബാധയുടെ വ്യാപനത്തെ തടയുന്നില്ല. ഫലപ്രദമായ പ്രതിരോധ കുത്തിവയ്പ്പിന് ശേഷവും ആളുകൾക്ക് അണുബാധ ഉണ്ടാകാം, ഇത് ആൻറി-വൈറൽ ഏജന്റുമാർക്കായുള്ള തിരയൽ വേഗത്തിലാക്കാൻ മതിയായ കാരണമാണ്.¹, വിശാലമായ സ്പെക്‌ട്രവും പ്രത്യേകമായവയും (ബാക്‌ടീരിയയ്‌ക്കെതിരായ ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളുടെ ആയുധശേഖരം നമുക്കുള്ളതുപോലെ). സമീപകാലത്ത് പരാമർശിച്ചിരിക്കുന്നത് മോൾനുപിരാവിർ എന്ന മരുന്നാണ്, ഇത് സൈറ്റിഡിനിന്റെ ന്യൂക്ലിയോസൈഡ് അനലോഗ് ആണ്, ഇത് വാമൊഴിയായി എടുക്കാം, ഇത് കൊറോണ വൈറസ് അണുബാധയെ ചെറുക്കുമെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. SARS-CoV-2 ഉൾപ്പെടെയുള്ള ഒന്നിലധികം കൊറോണ വൈറസുകളുടെ പകർപ്പ് എലികളിൽ മോൾനുപിരാവിർ കുറച്ചതായി ഡെനിസണും സഹപ്രവർത്തകരും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു.². മനുഷ്യന്റെ ശ്വാസകോശ കോശങ്ങൾക്കായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്ത എലികളിൽ ഇത് വൈറൽ റെപ്ലിക്കേഷൻ 100,000 മടങ്ങ് കുറയ്ക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു.³. ഫെററ്റുകളുടെ കാര്യത്തിൽ, മോൾനുപിരാവിർ രോഗലക്ഷണങ്ങൾ കുറയ്ക്കുക മാത്രമല്ല, 24 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ സീറോ വൈറസ് പകരുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുകയും ചെയ്തു.⁴. SARS-CoV-2 ട്രാൻസ്മിഷനെ അതിവേഗം തടയുന്ന വാമൊഴിയായി ലഭ്യമായ മരുന്നിന്റെ ആദ്യ പ്രദർശനമാണിതെന്ന് ഈ പഠനത്തിന്റെ രചയിതാക്കൾ അവകാശപ്പെടുന്നു. ഉറവിടത്തിന്റെയും സമ്പർക്ക മൃഗങ്ങളുടെയും നേരിട്ടുള്ള സാമീപ്യം ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, ചികിത്സിക്കാത്ത നേരിട്ടുള്ള കോൺടാക്റ്റുകളിലേക്ക് വൈറസ് പകരുന്നത് മോൾനുപിരാവിർ ചികിത്സ തടഞ്ഞു എന്നത് പ്രത്യേക പ്രാധാന്യമുള്ളതാണ്. ഈ സമ്പൂർണ്ണ ബ്ലോക്ക് വിജയകരമായി വ്യാപിക്കുന്നത് തടയാൻ സഹായിച്ചേക്കാം SARS-CoV-2 വൈറസ്. ഹാംസ്റ്ററുകളെക്കുറിച്ചുള്ള മറ്റൊരു പ്രാഥമിക പഠനത്തിൽ, മോൾനുപിരാവിർ, ഫാവിപിരാവിറുമായി സംയോജിപ്പിച്ച്, മോൾനുപിരാവിർ, ഫാവിപിരാവിർ എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് മാത്രം ചികിത്സിക്കുന്നതിനുപകരം വൈറൽ ലോഡ് കുറയ്ക്കുന്നതിനുള്ള സംയോജിത ശക്തി കാണിച്ചു.⁵.  

മൊൾനുപിരാവിറിന്റെ സുരക്ഷ, സഹിഷ്ണുത, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് എന്നിവ വിലയിരുത്തുന്നതിനായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്ത ക്രമരഹിതമായ, ഡബിൾ ബ്ലൈൻഡ്, പ്ലാസിബോ നിയന്ത്രിത, ഫസ്റ്റ്-ഇൻ-ഹ്യൂമൻ പഠനം 130 വിഷയങ്ങളിൽ മൊൾനുപിരാവിർ ആരോഗ്യമുള്ള സന്നദ്ധപ്രവർത്തകർക്ക് നന്നായി സഹിഷ്ണുത കാണിക്കുന്നു. പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ^6,7. ഈ കണ്ടെത്തലുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, 2 നോൺ-ഹോസ്പിറ്റൽ രോഗികളിൽ ഒരു രണ്ടാം ഘട്ട പഠനം നടത്തി, നേരത്തെയുള്ള വ്യക്തികളിൽ പകർച്ചവ്യാധികൾ വേഗത്തിൽ കുറയുന്നതായി കാണിച്ചു. ചൊവിദ്-19 മോൾനുപിരാവിർ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ചു. ഈ ഫലങ്ങൾ വാഗ്ദാനമാണ് കൂടാതെ അധിക ഘട്ടം 2/3 പഠനങ്ങൾ പിന്തുണച്ചാൽ⁸ ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ഭൂരിഭാഗം രാജ്യങ്ങളിലും വ്യാപിക്കുകയും വികസിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന SARS-CoV-3 വൈറസിന്റെ ചികിത്സയിലും പകരുന്നത് തടയുന്നതിലും സുപ്രധാനമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കിയേക്കാവുന്ന 2-ാം ഘട്ട പഠനങ്ങൾ നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്നു. മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ച പരീക്ഷണങ്ങളിൽ മോൾനുപിരാവിർ നല്ല ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുന്നുവെങ്കിൽ, അത് വലിയ അളവിൽ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് വലിയ തോതിലുള്ളതും ഫലപ്രദവുമായ ഉൽപാദന രീതികൾ ആവശ്യപ്പെടും. ജാമിസണും സഹപ്രവർത്തകരും നടത്തിയ സമീപകാല പഠനങ്ങൾ, സൈറ്റിഡിനിൽ നിന്ന് മോൾനുപിരാവിർ നിർമ്മിക്കുന്നതിനുള്ള ക്രോമാറ്റോഗ്രാഫി ഫ്രീ എൻസൈമാറ്റിക് രണ്ട്-ഘട്ട പ്രക്രിയയെ വിവരിച്ചിട്ടുണ്ട്, ആദ്യ ഘട്ടത്തിൽ എൻസൈമാറ്റിക് അസൈലേഷൻ ഉൾപ്പെടുന്നു, തുടർന്ന് അന്തിമ മരുന്ന് ഉൽപന്നം ലഭിക്കും.⁹. ബാധിത രാജ്യങ്ങൾക്ക് പ്രത്യേകിച്ച് വികസ്വര, അവികസിത രാജ്യങ്ങൾക്ക് താങ്ങാവുന്ന വിലയിൽ മരുന്ന് ലഭ്യത പ്രാപ്തമാക്കുന്നതിന് ചെലവ് കുറഞ്ഞ പ്രക്രിയ വികസിപ്പിക്കുന്നതിന് വാണിജ്യ ഉപയോഗത്തിനായി മരുന്ന് ഉൽപ്പന്നം വർദ്ധിപ്പിക്കുമ്പോൾ ഇത് പ്രത്യേകിച്ചും ഉപയോഗപ്രദമാകും. 

***

അവലംബം  

1. സർവീസ് ആർ., 2021. ആയുധങ്ങളിലേക്കുള്ള ഒരു വിളി. ശാസ്ത്രം.  12 മാർച്ച് 2021: വാല്യം. 371, ലക്കം 6534, പേജ്. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. ഷെഹാൻ ടിപി, സിംസ് എസി, ഷൗ എസ്, ഗ്രഹാം ആർഎൽ തുടങ്ങിയവർ. വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യതയുള്ള ഒരു ബ്രോഡ്-സ്പെക്‌ട്രം ആൻറിവൈറൽ SARS-CoV-2-നെ മനുഷ്യന്റെ എയർവേ എപ്പിത്തീലിയൽ സെൽ കൾച്ചറുകളിലും എലികളിലെ ഒന്നിലധികം കൊറോണ വൈറസുകളിലും തടയുന്നു. സയൻസ് വിവർത്തനം മരുന്ന്. 29 2020 ഏപ്രിൽ: വാല്യം. 12, ലക്കം 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. വാൽ, എ., ഗ്രലിൻസ്കി, എൽഇ, ജോൺസൺ, സിഇ et al. SARS-CoV-2 അണുബാധയെ EIDD-2801 ഫലപ്രദമായി ചികിത്സിക്കുകയും തടയുകയും ചെയ്യുന്നു. പ്രകൃതി 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. കോക്‌സ്, ആർഎം, വുൾഫ്, ജെഡി & പ്ലെമ്പർ, ആർകെ ചികിത്സാപരമായി നൽകുന്ന റൈബോ ന്യൂക്ലിയോസൈഡ് അനലോഗ് MK-4482/EIDD-2801 ഫെററ്റുകളിൽ SARS-CoV-2 സംപ്രേക്ഷണത്തെ തടയുന്നു. നാറ്റ് മൈക്രോബയോൾ 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiravir, Favipiravir എന്നിവയുടെ സംയോജിത ചികിത്സ വൈറൽ ജീനോമിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ വർദ്ധിച്ച ആവൃത്തിയിലൂടെ SARS-CoV2 ഹാംസ്റ്റർ അണുബാധ മാതൃകയിൽ ഫലപ്രാപ്തിയുടെ പ്രകടമായ ശക്തിയിൽ കലാശിക്കുന്നു. പ്രീപ്രിന്റ്. BioRxiv. 01 മാർച്ച് 2021-ന് പോസ്‌റ്റുചെയ്‌തു. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. ചിത്രകാരൻ W., ഹോൾമാൻ W., Et al 2021. SARS-CoV-2 നെതിരായ പ്രവർത്തനമുള്ള നോവൽ ബ്രോഡ്-സ്പെക്ട്രം ഓറൽ ആൻറിവൈറൽ ഏജന്റായ മോൾനുപിരാവിറിന്റെ മനുഷ്യ സുരക്ഷ, സഹിഷ്ണുത, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്. ആന്റിമൈക്രോബയൽ ഏജന്റുകളും കീമോതെറാപ്പിയും. 19 ഏപ്രിൽ 2021-ന് ഓൺലൈനിൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. EIDD-2801-ന്റെ സുരക്ഷിതത്വം, സഹിഷ്ണുത, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്‌സ് എന്നിവ വിലയിരുത്തുന്നതിനായി രൂപകല്പന ചെയ്ത ക്രമരഹിതമായ, ഇരട്ട-അന്ധമായ, പ്ലേസിബോ-നിയന്ത്രിത, ആദ്യത്തെ മനുഷ്യ പഠനം ആരോഗ്യമുള്ള സന്നദ്ധപ്രവർത്തകർക്കുള്ള ഓറൽ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ. സ്പോൺസർ: റിഡ്ജ്ബാക്ക് ബയോതെറാപ്പിറ്റിക്സ്, എൽ.പി. ClinicalTrials.gov ഐഡന്റിഫയർ: NCT04392219. എന്ന വിലാസത്തിൽ ഓൺലൈനിൽ ലഭ്യമാണ് https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 ഏപ്രിൽ 2021-ന് ആക്സസ് ചെയ്തു.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. ഒരു ഘട്ടം 2/3, കൊവിഡ്-4482 ഉള്ള ആശുപത്രിയിലല്ലാത്ത മുതിർന്നവരിൽ MK-19 ന്റെ ഫലപ്രാപ്തി, സുരക്ഷ, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് എന്നിവ വിലയിരുത്തുന്നതിനുള്ള ക്രമരഹിതമായ, പ്ലേസിബോ നിയന്ത്രിത, ഇരട്ട-അന്ധമായ ക്ലിനിക്കൽ പഠനം. സ്പോൺസർ: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov ഐഡന്റിഫയർ: NCT04575597. എന്ന വിലാസത്തിൽ ഓൺലൈനിൽ ലഭ്യമാണ് https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . 05 മെയ് 2021- ൽ ആക്സസ് ചെയ്തു. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., Et al 2021. സിറ്റിഡിനിൽ നിന്നുള്ള മോൾനുപിരാവിറിന്റെ (MK-4482, EIDD-2801) വലിയ തോതിലുള്ള സമന്വയത്തിലേക്കുള്ള പുരോഗതി. എസി‌എസ് ഒമേഗ 2021, 6, 15, 10396–10402. പ്രസിദ്ധീകരണ തീയതി: ഏപ്രിൽ 8, 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***