MM3122: COVID-19 നെതിരെയുള്ള നോവൽ ആൻറിവൈറൽ മരുന്നിന്റെ മുൻനിര സ്ഥാനാർത്ഥി

TCOVID-2 നെതിരെ ആൻറി-വൈറൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന മരുന്ന് ലക്ഷ്യമാണ് MPRSS19. വിട്രോയിലും അനിമൽ മോഡലുകളിലും നല്ല ഫലം കാണിച്ച ഒരു ലീഡ് സ്ഥാനാർത്ഥിയാണ് MM3122.  

നോവൽ കണ്ടെത്താനുള്ള വേട്ട തുടരുകയാണ് ആന്റി-വൈറൽ മരുന്നുകൾ COVID-19 ന് എതിരെ, കഴിഞ്ഞ 2 വർഷമായി നാശം സൃഷ്ടിക്കുകയും ലോകത്തിലെ നിരവധി രാജ്യങ്ങളുടെ സമ്പദ്‌വ്യവസ്ഥയെ തകർക്കുകയും ചെയ്ത ഒരു രോഗമാണ്. എസിഇ2 റിസപ്റ്ററും ടൈപ്പ് 2 ട്രാൻസ്‌മെംബ്രെൻ സെറിൻ പ്രോട്ടീസുകളും (ടിഎംപിആർഎസ്എസ്2) മയക്കുമരുന്ന് കണ്ടുപിടിത്തത്തിനുള്ള മികച്ച ലക്ഷ്യങ്ങളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, കാരണം ഇവ രണ്ടും ശ്വാസകോശ എപ്പിത്തീലിയൽ കോശങ്ങളിലേക്ക് വൈറസിൻ്റെ പ്രവേശനം സുഗമമാക്കുന്നു.¹. ന്റെ റിസപ്റ്റർ-ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്ൻ (RBD). സാർസ് രോഗകാരി-2 വൈറസുകൾ എസിഇ2 റിസപ്റ്ററുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ടിഎംപിആർഎസ്എസ്2 പ്രോട്ടീൻ വൈറസിന്റെ സ്പൈക്ക് (എസ്) പ്രോട്ടീനിനെ പിളർത്താൻ സഹായിക്കുകയും അതുവഴി വൈറൽ പ്രവേശനം ആരംഭിക്കുകയും രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനത്തിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടാൻ സഹായിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.². ഈ അവലോകന ലേഖനം മനുഷ്യ ജനസംഖ്യയിൽ TMPRSS2 ന്റെ പങ്കും പ്രകടനവും ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കും, എന്തുകൊണ്ട് ഇത് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനും MM3122 ന്റെ വികസനത്തിനും ഒരു ആകർഷകമായ ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമായി അവതരിപ്പിക്കുന്നു³, ഒരു നോവൽ മരുന്ന് അത് ഒരു TMPRSS2 ഇൻഹിബിറ്ററായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. 

TMPRSS2 സെറിൻ പ്രോട്ടീസ് കുടുംബത്തിലെ അംഗമാണ്, കൂടാതെ മനുഷ്യശരീരത്തിൽ നടക്കുന്ന നിരവധി പാത്തോളജിക്കൽ, ഫിസിയോളജിക്കൽ പ്രക്രിയകൾക്ക് ഉത്തരവാദിയാണ്. TMPRSS2, മെംബ്രൺ ഫ്യൂഷൻ സമയത്ത് SARS-CoV-2 സ്പൈക്ക് പ്രോട്ടീൻ പിളർന്ന് സജീവമാക്കുന്നു, അതുവഴി ഹോസ്റ്റ് സെല്ലുകളിലേക്കുള്ള വൈറൽ പ്രവേശനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. TMPRSS2-ന്റെ ജനിതക വ്യത്യാസങ്ങൾ, ലിംഗ വ്യത്യാസങ്ങൾ, ആവിഷ്‌കാര രീതികൾ എന്നിവയെ അതിന്റെ സംവേദനക്ഷമതയും തീവ്രതയും പഠനങ്ങൾ ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. ചൊവിദ്-19 രോഗം. കിഴക്കൻ ഏഷ്യൻ, യൂറോപ്യൻ എതിരാളികളേക്കാൾ ഇറ്റാലിയൻ ജനസംഖ്യയിൽ TMPRSS2 പ്രവർത്തനം കൂടുതലാണെന്ന് കാണിക്കുന്നു, ഇത് ഇറ്റലിയിൽ COVID-19 രോഗത്തിന്റെ ഉയർന്ന മരണനിരക്കിലേക്കും തീവ്രതയിലേക്കും നയിച്ചു.⁴. കൂടാതെ, TMPRSS2 ന്റെ പ്രകടനങ്ങൾ പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് വർദ്ധിക്കുന്നു, ഇത് പ്രായമായവരെ COVID-19 ന് കൂടുതൽ ഇരയാക്കുന്നു.⁵. മറ്റൊരു പഠനം കാണിക്കുന്നത് ഉയർന്ന ടെസ്റ്റോസ്റ്റിറോൺ അളവ് വർദ്ധിച്ച TMPRSS2 എക്സ്പ്രഷനുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു എന്നാണ്¹, അതുവഴി പ്രായമായ സ്ത്രീകളിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്‌തമായി പുരുഷ ജനസംഖ്യയെ COVID-19 ലേക്ക് കൂടുതൽ ദുർബലമാക്കുന്നു. TMPRSS2 ന്റെ ഉയർന്ന പ്രകടനമാണ് പുരുഷന്മാരിൽ പ്രോസ്റ്റേറ്റ് ക്യാൻസർ വികസിപ്പിക്കുന്നതിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്നത്⁶. 

MM3122 ൻ്റെ വികസനം യുക്തിസഹമായ ഘടനാപരമായ അടിസ്ഥാനത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ് മരുന്ന് ഡിസൈൻ. ഇത് കെറ്റോബെൻസോത്തിയാസോൾസ് എന്നറിയപ്പെടുന്ന സംയുക്തങ്ങളുടെ വിഭാഗത്തിൽ പെടുന്നു, അവ ഘടനാപരമായി വ്യത്യസ്തവും നിലവിലുള്ള അറിയപ്പെടുന്ന ഇൻഹിബിറ്ററുകളായ കാമോസ്റ്റാറ്റ്, നഫാമോസ്റ്റാറ്റ് എന്നിവയെക്കാൾ മെച്ചപ്പെട്ട പ്രവർത്തനം കാണിക്കുന്നു. MM3122 ന് ഒരു ഐസി ഉണ്ടായിരുന്നു₅₀ (ഹാഫ്-മാക്സിമൽ ഇൻഹിബിറ്ററി കോൺസെൻട്രേഷൻ) 340 പിഎം (പികോമോളാർ) വീണ്ടും സംയോജിപ്പിച്ച് പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ടിഎംപിആർഎസ്എസ്2 പ്രോട്ടീനിനെതിരെയും ഒരു ഇസി₅₀ കാലു-74 സെല്ലുകളിൽ SARS-CoV-2 വൈറസ് പ്രേരിപ്പിച്ച സൈറ്റോപതിക് ഇഫക്റ്റുകൾ തടയുന്നതിൽ 3 nM³. എലികളുടെ പഠനങ്ങളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, MM3122 മികച്ച ഉപാപചയ സ്ഥിരതയും സുരക്ഷിതത്വവും പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, കൂടാതെ പ്ലാസ്മയിൽ 8.6 മണിക്കൂറും ശ്വാസകോശ കോശങ്ങളിൽ 7.5 മണിക്കൂറും അർദ്ധായുസ്സുണ്ട്. ഈ സ്വഭാവസവിശേഷതകൾ, വിട്രോയിലെ കാര്യക്ഷമതയ്‌ക്കൊപ്പം, MM3122-നെ കൂടുതൽ കാര്യങ്ങൾക്ക് അനുയോജ്യമാക്കുന്നു ഇൻ വിവോ വിലയിരുത്തൽ, അതുവഴി COVID-19 ചികിത്സയ്ക്കുള്ള വാഗ്ദാനമായ മരുന്നിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. 

***

അവലംബം:   

1. സെയ്ദ് അലിനാഗി എസ്, മെഹർതക് എം, മൊഹ്സെനിപൂർ, എം et al. 2021. COVID-19-ന്റെ ജനിതക സംവേദനക്ഷമത: നിലവിലെ തെളിവുകളുടെ ഒരു ചിട്ടയായ അവലോകനം. യൂർ ജെ മെഡ് റെസ് 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. ഷാങ് ജെ, വാൻ വൈ, ലുവോ സി et al. 2020. SARS-CoV-2-ന്റെ സെൽ എൻട്രി മെക്കാനിസങ്ങൾ. നാഷണൽ അക്കാദമി ഓഫ് സയൻസസിന്റെ നടപടിക്രമങ്ങൾ മെയ് 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. മഹോണി എം. Et al 2021. TMPRSS2 ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ ഒരു നോവൽ ക്ലാസ് SARS-CoV-2, MERS-CoV വൈറൽ എൻട്രി എന്നിവ തടയുകയും മനുഷ്യന്റെ എപ്പിത്തീലിയൽ ശ്വാസകോശ കോശങ്ങളെ സംരക്ഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. PNAS ഒക്ടോബർ 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. ചൗധരി എസ്, ശ്രീനിവാസുലു കെ, മിത്ര പി, മിശ്ര എസ്, ശർമ്മ പി. 2021. COVID-19 ന്റെ സംവേദനക്ഷമതയിലും തീവ്രതയിലും ജനിതക വകഭേദങ്ങളുടെയും ജീൻ പ്രകടനത്തിന്റെയും പങ്ക്.  ആൻ ലാബ് മെഡ് 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. പെങ് ജെ, സൺ ജെ, ഷാവോ ജെ മറ്റുള്ളവരും., 2021. ഓറൽ എപ്പിത്തീലിയൽ സെല്ലുകളിലെ ACE2, TMPRSS2 എക്‌സ്‌പ്രഷനുകളിലെ പ്രായവും ലിംഗ വ്യത്യാസവും. ജെ ട്രാൻസൽ മെഡ് 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "SARS-CoV-2 സ്പൈക്ക് പ്രോട്ടീൻ ആക്ടിവേഷന് ഉത്തരവാദിത്തമുള്ള സെറിൻ പ്രോട്ടീസ്, TMPRSS2 ന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ, പാത്തോളജിക്കൽ റോളുകൾ, ഇൻഹിബിഷൻ എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു അവലോകനം", സയന്റിഫിക്ക, വോളിയം . 2021, ആർട്ടിക്കിൾ ഐഡി 2706789, 9 പേജുകൾ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***