ദ്രുത മരുന്ന് കണ്ടെത്തുന്നതിനും രൂപകൽപന ചെയ്യുന്നതിനും സഹായിക്കുന്ന ഒരു വെർച്വൽ വലിയ ലൈബ്രറി

ഗവേഷകർ ഒരു വലിയ വെർച്വൽ ഡോക്കിംഗ് ലൈബ്രറി നിർമ്മിച്ചു, അത് പുതിയ മരുന്നുകളും ചികിത്സാരീതികളും വേഗത്തിൽ കണ്ടെത്തുന്നതിന് സഹായിക്കുന്നു.

രോഗങ്ങൾക്കുള്ള പുതിയ മരുന്നുകളും മരുന്നുകളും വികസിപ്പിക്കുന്നതിന്, ഒരു വലിയ സംഖ്യ ചികിത്സാ തന്മാത്രകളെ 'സ്ക്രീൻ' ചെയ്യുകയും 'ലീഡുകൾ' സൃഷ്ടിക്കുകയും ചെയ്യുക എന്നതാണ് ഒരു സാധ്യതയുള്ള മാർഗം. മയക്കുമരുന്ന് കണ്ടെത്തൽ ദീർഘവും വെല്ലുവിളി നിറഞ്ഞതുമായ ഒരു പ്രക്രിയയാണ്. ഒരു പുതിയ മരുന്ന് കണ്ടുപിടിക്കുന്നതിനുള്ള പ്രക്രിയ വേഗത്തിലാക്കാൻ, ഒരു പുതിയ തന്മാത്ര പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നത് ശ്രമകരവും ചെലവേറിയതുമായതിനാൽ, മരുന്ന് കമ്പനികൾ സാധാരണയായി അറിയപ്പെടുന്ന മയക്കുമരുന്ന് പോലുള്ള തന്മാത്രകളുടെ പ്രധാന ഘടനകൾ (സ്കഫോൾഡുകൾ എന്ന് വിളിക്കുന്നു) ഉപയോഗിക്കുന്നു.

ഘടനാധിഷ്ഠിത മരുന്ന് കണ്ടെത്തൽ സമീപനം

കമ്പ്യൂട്ടേഷണൽ മോഡലിംഗ് പിന്തുടരുന്നു വെർച്വൽ അല്ലെങ്കിൽ അകത്തു സിലിക്കോ ടാർഗെറ്റ് പ്രോട്ടീനിലേക്ക് രാസ സംയുക്തങ്ങൾ ഡോക്ക് ചെയ്യുന്നത് മരുന്ന് വേഗത്തിലാക്കാനുള്ള ഒരു ബദൽ സമീപനമാണ് കണ്ടെത്തൽ ലബോറട്ടറി ചെലവ് കുറയ്ക്കുക. മോളിക്യുലാർ ഡോക്കിംഗ് ഇപ്പോൾ കമ്പ്യൂട്ടർ-എയ്ഡഡ് സ്ട്രക്ച്ചർ അടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള ഒരു അവിഭാജ്യ ഘടകമാണ് മയക്കുമരുന്ന് ഡിസൈൻ. ഉയർന്ന കോൺഫിഗറേഷൻ കമ്പ്യൂട്ടർ സിസ്റ്റങ്ങളിൽ ഡോക്കിംഗ് സ്വയം നിർവ്വഹിക്കാൻ കഴിയുന്ന AutoDock, DOCK പോലുള്ള നിരവധി സോഫ്റ്റ്‌വെയർ പ്രോഗ്രാമുകൾ ലഭ്യമാണ്. ടാർഗെറ്റ് റിസപ്റ്ററിന്റെ 3-ഡി മാക്രോമോളിക്യുലാർ ഘടന എക്സ്-റേ ക്രിസ്റ്റലോഗ്രഫി പോലുള്ള ഒരു പരീക്ഷണാത്മക രീതിയിൽ നിന്നോ അല്ലെങ്കിൽ ഇതിലൂടെയോ എടുത്തതാണ്. സിലിക്കോ ഹോമോളജി മോഡലിംഗ്. ഡൗൺലോഡ് ചെയ്യാവുന്ന 230D ഫോർമാറ്റിലുള്ള വാണിജ്യപരമായി ലഭ്യമായ 3 ദശലക്ഷം സംയുക്തങ്ങളുടെ സ്വതന്ത്രമായി ലഭ്യമായ ഓപ്പൺ സോഴ്‌സ് ഡാറ്റാബേസാണ് ZINC, ഇത് മോളിക്യുലർ ഡോക്കിംഗിനും വെർച്വൽ സ്ക്രീനിംഗിനും ഉപയോഗിക്കാം, ഡോക്കിംഗിന് ശേഷം, തന്മാത്രകൾ റിസപ്റ്റർ പ്രോട്ടീനിലേക്ക് എത്ര നന്നായി ഡോക്ക് ചെയ്യുന്നുവെന്ന് ദൃശ്യപരമായി വിശകലനം ചെയ്യാൻ കഴിയും. ഈ വിശകലനത്തിൽ അവയുടെ കണക്കാക്കിയ ബൈൻഡിംഗ് എനർജികളും അവയുടെ 3D കോൺഫോർമേഷനുകളും ഉൾപ്പെടുന്നു. ഒരു സംയുക്തവും ടാർഗെറ്റ് പ്രോട്ടീനും തമ്മിലുള്ള പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിന് ആ തന്മാത്രയുടെ ഔഷധ ഗുണങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള വിവരങ്ങൾ നൽകാൻ കഴിയും. കംപ്യൂട്ടേഷണൽ മോഡലിംഗും ഡോക്കിംഗും വെറ്റ് ലബോറട്ടറിയിലേക്ക് പോകുന്നതിന് മുമ്പ് ധാരാളം തന്മാത്രകൾ പരിശോധിക്കാൻ അവസരമൊരുക്കുന്നു, ഒറ്റത്തവണ കമ്പ്യൂട്ടേഷണൽ ഇൻഫ്രാസ്ട്രക്ചർ സജ്ജീകരിക്കേണ്ടതിനാൽ വിഭവങ്ങൾ വെട്ടിക്കുറയ്ക്കുന്നു.

സിലിക്കോ ഡോക്കിംഗിനായി ഒരു വലിയ ലൈബ്രറി നിർമ്മിക്കുകയും ഉപയോഗിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു

പ്രസിദ്ധീകരിച്ച ഒരു പുതിയ പഠനത്തിൽ പ്രകൃതി, 170 ദശലക്ഷം തന്മാത്രകൾ അടങ്ങിയ ഒരു ലൈബ്രറിയുടെ ഘടനാധിഷ്ഠിത വെർച്വൽ ഡോക്കിംഗ് ഗവേഷകർ വിശകലനം ചെയ്തു. ഒരു ആന്റി സൈക്കോട്ടിക് മരുന്നിന്റെയും എൽഎസ്ഡി ഡോക്കിംഗിന്റെയും ഫലങ്ങളെ അതത് റിസപ്റ്ററുകളിലേക്ക് മനസ്സിലാക്കാൻ വെർച്വൽ ഘടന അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഡോക്കിംഗ് രീതി ഉപയോഗിച്ച ഒരു മുൻ പഠനത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ് ഈ ലൈബ്രറി. മോർഫിന്റെ പാർശ്വഫലങ്ങളിൽ നിന്ന് വേദനസംഹാരിയായ ഒരു വേദനസംഹാരിയെ തിരഞ്ഞെടുത്ത് ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയുന്ന ഒരു വേദനസംഹാരി വിജയകരമായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്യാൻ ഈ പഠനം സഹായിച്ചു.

ദശലക്ഷക്കണക്കിന് വൈവിധ്യമാർന്ന മയക്കുമരുന്ന് പോലുള്ള തന്മാത്രകൾ ഉണ്ടെന്ന് അറിയാമെങ്കിലും തന്മാത്രാ ലൈബ്രറികൾ നിർമ്മിക്കുന്നതിൽ നേരിടുന്ന പരിമിതികൾ കാരണം അവ ആക്സസ് ചെയ്യാൻ കഴിയില്ല. ഒരു വെർച്വൽ ഡോക്കിംഗ് ടെക്നിക്കിന് 'ഡികോയ്സ്' എന്ന തെറ്റായ പോസിറ്റീവുകൾ കാണിക്കാൻ കഴിയും, അത് നന്നായി ഡോക്ക് ചെയ്തിരിക്കാം സിലിക്കോ എന്നാൽ ലബോറട്ടറി പരിശോധനയിൽ അവർക്ക് സമാനമായ ഫലം നേടാൻ കഴിയില്ല, കൂടാതെ ജൈവശാസ്ത്രപരമായി നിഷ്‌ക്രിയമായിരിക്കാം. ഈ സാഹചര്യത്തെ മറികടക്കാൻ, ഗവേഷകർ 130 വ്യത്യസ്ത കെമിക്കൽ ബിൽഡിംഗ് ബ്ലോക്കുകൾ ഉപയോഗിച്ച് 70,000 രാസപ്രവർത്തനങ്ങൾ നന്നായി സ്വഭാവസവിശേഷതകളിൽ നിന്നുള്ള തന്മാത്രകളിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചു. മറ്റൊരു ലൈബ്രറിയുടെയും ഭാഗമല്ലാത്ത 10.7 ദശലക്ഷം സ്കാർഫോൾഡുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നതിനാൽ ലൈബ്രറി വളരെ വൈവിധ്യപൂർണ്ണമാണ്. ഈ സംയുക്തങ്ങൾ കമ്പ്യൂട്ടറിൽ അനുകരിക്കപ്പെട്ടു, ഇത് ലൈബ്രറിയുടെ വളർച്ചയ്ക്ക് കാരണമാവുകയും വഞ്ചനകളുടെ സാന്നിധ്യം പരിമിതപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു.

രണ്ട് റിസപ്റ്ററുകളുടെ എക്സ്-റേ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടനകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഗവേഷകർ ഡോക്കിംഗ് പരീക്ഷണങ്ങൾ നടത്തി, ആദ്യം D4 ഡോപാമൈൻ റിസപ്റ്റർ - ഡോപാമൈൻ - ബ്രെയിൻ കെമിക്കൽ മെസഞ്ചറിന്റെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ നടത്തുന്ന ജി പ്രോട്ടീൻ-കപ്പിൾഡ് റിസപ്റ്റർ കുടുംബത്തിൽ പെട്ട ഒരു പ്രധാന പ്രോട്ടീൻ. ഡി4 റിസപ്റ്റർ ഒരു മാനസിക രോഗ സമയത്ത് ബാധിക്കപ്പെടുന്ന തലച്ചോറിന്റെ അറിവിലും മറ്റ് പ്രവർത്തനങ്ങളിലും ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു. രണ്ടാമതായി, ചില ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളുടെ പ്രതിരോധത്തിന്റെ പ്രധാന കാരണവും തടയാൻ പ്രയാസമുള്ളതുമായ AmpC എന്ന എൻസൈമിൽ അവർ ഡോക്കിംഗ് നടത്തി. D549 റിസപ്റ്ററിന്റെ ഡോക്കിംഗിൽ നിന്നുള്ള മികച്ച 4 തന്മാത്രകളും AmpC എന്ന എൻസൈമിൽ നിന്നുള്ള മികച്ച 44 തന്മാത്രകളും ലബോറട്ടറിയിൽ ഷോർട്ട്‌ലിസ്റ്റ് ചെയ്യുകയും സമന്വയിപ്പിക്കുകയും പരീക്ഷിക്കുകയും ചെയ്തു. പല തന്മാത്രകളും D4 റിസപ്റ്ററുമായി (D2 മായി അടുത്ത ബന്ധമുള്ള D3, D4 റിസപ്റ്ററുകളോട് അല്ല) ശക്തമായും പ്രത്യേകമായും ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതായി ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിച്ചു. AmpC എൻസൈമിന്റെ ശക്തമായ ബൈൻഡറായ ഒരു തന്മാത്ര ഇതുവരെ അജ്ഞാതമായിരുന്നു. ഡോക്കിംഗ് ഫലങ്ങൾ ബയോഅസെയിലെ പരിശോധനാ ഫലങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

നിലവിലെ പഠനത്തിൽ ഉപയോഗിക്കുന്ന ലൈബ്രറി വലുതും വൈവിധ്യപൂർണ്ണവുമാണ്, അതിനാൽ വലിയ ലൈബ്രറികളുള്ള വെർച്വൽ ഡോക്കിംഗിന് മികച്ചതായി പ്രവചിക്കാൻ കഴിയുമെന്നും അതിനാൽ ചെറിയ ലൈബ്രറികൾ ഉപയോഗിച്ച് ഒന്നിലധികം പഠനങ്ങളെ മറികടക്കുമെന്നും സ്ഥിരീകരിക്കുന്ന ഫലങ്ങൾ ശക്തവും വ്യക്തവുമാണ്. ഈ പഠനത്തിൽ ഉപയോഗിച്ച സംയുക്തങ്ങൾ ZINC ലൈബ്രറിയിൽ സൗജന്യമായി ലഭ്യമാണ്, അത് വിപുലീകരിക്കുകയും 1-ഓടെ 2020 ബില്ല്യൺ മാർക്കിലേക്ക് വളരുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ആദ്യം ഒരു ലെഡ് കണ്ടെത്തുകയും പിന്നീട് അതിനെ ഒരു മരുന്നായി രൂപപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്ന പ്രക്രിയ വെല്ലുവിളി നിറഞ്ഞതാണ്, പക്ഷേ ഒരു വലിയ ലൈബ്രറി. അതിശയകരമായ കണ്ടെത്തലുകളിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാവുന്ന പുതിയ രാസ സംയുക്തങ്ങളിലേക്ക് പ്രവേശനം നൽകും. ഈ പഠനം കാണിക്കുന്നു സിലിക്കോയിൽ വ്യത്യസ്ത രോഗങ്ങൾക്കുള്ള പുതിയ സാധ്യതയുള്ള ചികിത്സാ സംയുക്തങ്ങൾ കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള ഒരു നല്ല സമീപനമെന്ന നിലയിൽ ശക്തമായ ലൈബ്രറികൾ ഉപയോഗിച്ച് കമ്പ്യൂട്ടേഷണൽ മോഡലിംഗും ഡോക്കിംഗും.

***

{ഉദ്ധരിച്ച ഉറവിടങ്ങളുടെ(കളുടെ) ലിസ്റ്റിൽ താഴെ നൽകിയിരിക്കുന്ന DOI ലിങ്കിൽ ക്ലിക്ക് ചെയ്ത് നിങ്ങൾക്ക് യഥാർത്ഥ ഗവേഷണ പ്രബന്ധം വായിക്കാവുന്നതാണ്}

ഉറവിടം (ങ്ങൾ)

1. Lyu J et al. 2019. പുതിയ കീമോടൈപ്പുകൾ കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള അൾട്രാ ലാർജ് ലൈബ്രറി ഡോക്കിംഗ്. പ്രകൃതി.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. സ്റ്റെർലിംഗ് ടി, ഇർവിൻ ജെജെ 2015. ZINC 15 - ലിഗൻഡ് കണ്ടുപിടിത്തം എല്ലാവർക്കും. ജെ. കെം. Inf. മോഡൽ.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/